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​특집 한방약리학4

한약의 면역약리작용
―만성 질환 개선작용의 주요 기전으로써―

川喜多卓也

Key Words：면역약리, 감염방어, 자가면역, 補中益氣湯, 人參養榮湯

크라시에 약품주식회사 의약학술부(〒530-0042 大阪市 北区天満橋 1-8-63-7F)
e-mail : kawakita@phm.kracie.co.jp　　원고 수령일：2008년 7월12일, 의뢰 원고

Title : Immunopharmacological effects of Kampo medicines ― the main mechanism of their improvement effects on various chronic diseases.　　Author: Takuya Kawakita

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요약 ：한약은 다양한 유형으로 분류되는데, 補中益氣湯과 人參養榮湯 같은 補益劑는 서양약에는 동일한 종류의 것들이 존재하지 않는 또 하나의 분류이다. 補益劑는 빈혈, 식욕부진, 피로 권태, 만성 질환에 의한 체력 저하 등을 동반한 환자에게 사용된다. 補益劑는 면역약리작용이 있으며 다양한 병태 개선작용의 주요한 메커니즘으로 생각되고 있다. 항암제 투여나 방사선 조사를 한 마우스에서 補中益氣湯과 人參養榮湯은 조혈간세포의 증식을 촉진시키고 백혈구 감소증을 회복시킨다. 人參養榮湯은 혈소판과 적혈구계 전구세포의 회복도 촉진한다. 한편 補中益氣湯은 장관 상피간 림프구에서의 Interferon-γ 생산으로 macrophage를 활성화하여 세균 감염으로부터 마우스를 지킨다. 또 helper T세포 type2를 유도하는 면역을 한 마우스의 항원 특이적 Immunoglobulin E와 Interleukin 4 생산을 억제한다. 이 효과는 아토피성 피부염의 유효성에 대한 근거가 되고 있다. 人參養榮湯은 자가면역 이상의 조절 효과로 자가면역 마우스를 현저하게 생존 연장시킨다. 그 외 補中益氣湯에서는 스트레스 부하나 어린 마우스에서의 감염 저항성 저하의 개선작용, 人參養榮湯의 간 섬유화나 간질성 폐렴 개선작용 등도 나타난다. 이상과 같이 補益劑는 면역 불균형으로 감염, 알레르기, 자가면역 등이 잘 생기는 상태를 수정하는 효과가 있다.

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緖言

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한약은 치료법에 따라 몇 가지 카테고리로 나뉜다. 補中益氣湯이나 人參養榮湯이 분류되는 補益劑는 서양약에 전혀 없는 카테고리이다. 補益劑는 빈혈, 식욕부진, 피로권태, 만성 질병 이후의 체력 저하 등의 증상이 있는 환자에게 쓰여서, 저하된 소화 흡수기능이나 면역기능을 활성화하고 생체 방어기능을 회복하며, 약해진 신체 기능을 개선시키는 일련의 한약을 가리켜 말한다. 補益劑는 다양한 면역약리작용이 있으며 이것이 약효의 주요한 작용기전 중 한 가지로 생각된다. 여기서는 補中益氣湯과 人參養榮湯을 들어서 면역약리작용에 대해 개략적인 설명을 하겠다. 補中益氣湯은 감기에 잘 걸리고 쉽게 피로하며 식욕이 없는 등 비교적 가벼운 허약상태인 氣虛 상태, 즉 면역기능의 저하가 의심되는 경우에 일반적으로 적용되며, 人參養榮湯은 더 빈혈인 경향, 手足冷을 동반한 氣血両虛인 상태, 가령 암・장기 입원 등 심한 쇠약 상태에 적용된다.

1.　補中益氣湯의 helper T(Th) 세포의 균형 조절작용　

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補中益氣湯은 黄耆, 人參, 白朮, 甘草, 大棗, 當歸, 陳皮, 生姜, 柴胡, 升麻 열 가지 약재로 구성되며 黄耆, 人參, 白朮, 甘草의 補氣 약재가 중심인 처방이다. 면역약리학적 작용의 특징 중 첫 번째는 Th1/ Th2 균형 조절작용에 있다(1). 면역 반응의 유도에서 helper T 세포가 중요한 역할을 하며, Interleukin(IL)-2나 Interferon(IFN)-γ를 생산하여 macrophage를 활성화시키고, 감염 방어에 중요한 세포성 면역을 유도하는 Th 1type, 그리고 IL-4이나 IL-5 등을 생산하여 Immunoglobulin(Ig)-E를 포함한 항체 생산에 의한 알레르기 반응 등 체액성 면역을 유도하는 Th 2type으로 나뉘며, 천칭처럼 상호 조정하면서 Th1/Th2 균형이 이루어지고 면역 시스템이 유지되고 있다. 이 균형이 붕괴되어 Th1이 저하되면 감염이 잘 되는 상태가 되고 동시에 Th2가 항진되어 알레르기 질환이 악화된다. 補中益氣湯은 이와 같은 유형의 Th1/Th2 균형 이상을 조정한다. Th1의 악화로는 補中益氣湯은 장관 상피간 림프구에서의 IFN-γ의 생산을 유도하고, macrophage의 살균 활성을 증강시켜서 Listeria monocytogenes(리스테리아) 경구 감염모델에서 균의 증식 억제효과를 발휘했다(2). 한편 Th2의 억제로는 IgE를 유도하는 Th2 편향의 면역 유도계에서는 補中益氣湯 투여로 IgE 및 IL4가 유의하게 억제되었다(3).

2.　補中益氣湯의 「氣虛」 동물모델에 대한 작용－스트레스 부하와 어림幼若. juvenile -
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​補中益氣湯의 효능 효과는 「기운이 없고 위장 활동이 쇠약하며 쉽게 피로한 다음 여러 가지 증상：허약 체질, 피로 권태, 질병 후 쇠약, 식욕부진, 식은땀」이며 한의학적으로는 氣虛 병태에 쓰인다고 하는데, 동물 모델에서는 이와 같은 병태를 재현하기는 용이하지 않다. 그래서 易感染 상태를 氣虛로 보고, 동물 모델에서의 작용을 검토했다. 우선 스트레스에 의한 易感染 모델로 마우스에 리스테리아 감염 직후부터 구속 스트레스를 1일 10시간 연일 부하를 주어 補中益氣湯의 효과를 장기臓器 내 세균 수 추이로 검토했다(4). macrophage에 의한 비특이적 방어 결과를 보여주는 감염 3일째, 또 특이적 세포성 면역이 관여하는 감염 5일째 모든 시기에서 구속 부하에 의해 장기 내 세균 수 증가가 나타나고, 補中益氣湯 투여는 세균 수 증가를 유의하게 억제했다(그림 1). 구속 스트레스는 macrophage의 감염 부위로 축적이나 살균능 억제 또한 T세포로의 항원 제시를 억제하여 易感染 상태를 유발하지만, 補中益氣湯이 이러한 기능 저하를 해소하여 易感染 상태를 해제解除했다. 한편 생후 4주령 어린 마우스(초등학생 저학년 정도)에서는 항원제시세포의 기능이 아직 발달되지 않아서 세포성 면역기능이 크게 저하되어 있기 때문에, 특히 리스테리아 감염 후 5일째에 易感染 상태가 나타났다(5). 補中益氣湯은 항원 제시기능의 발달을 촉진하여 세포성 면역능을 높이고 균의 제거를 촉진시켰다(그림 2). 또 어린 마우스에서는 경구면역 관용 즉 경구적으로 섭취된 식사성食事性 단백항원에 대한 면역 불응답성 유도능이 아직 발달되어 있지 않고, 동일 항원의 전신면역에 대해 항체가 생산된다. 補中益氣湯을 1주 전 투여하면 경구 면역 관용이 유도되어 전신면역에 의한 항체 생산이 억제된다(6). 이 역시 補中益氣湯이 경구면역 관용 유도하는 항원제시세포 기능을 발달시키는 것이 작용 기전이었다.
가령 아토피성 피부염 등 만성 염증성 질환, 큰 수술에 의한 침습 시 악성 종양(암 등)이 증식할 때 이외에 스트레스 질환은 무수하게 있으며, 그런 상황에서는 스트레스에 의해 유발된 면역 이상 상태가 질환의 난치화 요인이 된다. 또 소아 허약체질자 등에서는 易感染性과 알레르기 질환 같은 면역능 저하와 항진이라는 언뜻 상반되지만 Th1/Th2 균형 면역이상으로 설명할 수 있는 상태가 존재한다. 이와 같은 면역조절 이상을 수정하고 질환의 난치화를 근본 치료할 수 있는 약제는 서양의학에는 없으며 補中益氣湯 등 한의학 補益劑가 나설 차례라 생각된다.

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3.　人參養榮湯의 조혈 촉진작용과 자가면역 억제작용　

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人參養榮湯은 人參, 黄蓍, 白朮, 茯苓, 甘草, 地黄, 芍藥, 當歸, 桂皮, 陳皮, 遠志, 五味子 12종류 약재로 구성되고, 한의학적으로는 氣血両虛를 補하는 처방이라 한다. 즉 만성 염증이나 질병 후, 수술 후, 산후, 출혈 이후 등에서 쇠약에 널리 사용될 수 있다.
면역약리학적 작용의 특징으로는 골수조혈기능 억제 등이 있는 면역 저하 시에는 조혈 촉진작용으로 면역능을 회복시키지만, 자가면역질환 등 과잉된 면역에 대해서는 억제하도록 작용하여 이른바 면역 조절작용이 있는 처방이라 생각된다(7). 림프구, 식세포, 적혈구, 혈소판 혈액세포는 공통 전구세포인 다기능성 간세포(CFU-s)가 존재하고, 이 세포에서 다양한 조혈인자의 작용으로 골수에서 새롭게 만들어져 말초에 공급된다. 항암제 투여나 방사선 조사에 의해 이와 같은 골수기능이 손상된 동물 모델을 제작할 수 있는데, 人參養榮湯은 과립구 콜로니 자극인자(G-CSF)와 동일하게 호중구를 중심으로 한 백혈구 감소 회복촉진 효과를 보이며, 아울러 G-CSF 투여로는 회복시킬 수 없는 적혈구 전구세포(BFU-E)나 혈소판 회복을 촉진했다. 人參養榮湯은 혈액세포 분화의 상류에 위치하는 CFU-s에 작용하기 때문에, 여기서 분화하는 적혈구나 혈소판을 포함한 다계통 세포의 생성을 폭 넓게 촉진하는 효과를 갖고 있음을 시사했다. 人參養榮湯의 조혈촉진작용 기전으로는 간세포에 직접 유도한다기 보다도 조혈 미소환경을 형성하는 간질세포에 작용하는 것이 보고되어 있다(8). 한편 MRL/lpr 마우스는 노화와 함께 관절염, 피부염, 혈관염, 사구체 신염 등 루프스(SLE) 유사 전신성 자가면역증상이 발생하는 자가면역질환 모델 마우스로 50% 생존율이 약 6개월이라는 짧은 수명으로 사망한다. 이 마우스에 대해 6주령부터 人參養榮湯을 경구투여하여 연명 효과를 보이고 단백뇨, 피부염, 림프절 종창 등도 억제했다. 또 Prednisolone과 병용 투여하면 상승적相乗的 연명 효과를 발휘했다(9). 人參養榮湯은 Prednisolone의 면역 억제작용과 협조 가능한 어떠한 다른 작용 기전을 갖고 있어서 상승적 효과를 발휘한 것으로 추정되었다. MRL/lpr 마우스의 SLE 유사 전신성 자가면역질환 발병 원인으로는, 정상상태에서는 활성화된 T세포가 조직장애를 일으키지 않도록 활성화 유도세포사(Activation-Induced Cell Death：AICD)에 의해 apoptosis가 잘 생겨서 신속히 없어지는데, 이 apoptosis를 담당하는 주요 분자로 알려진 Fas와 TNF 중 Fas 분자가 결손되어서 그렇다고 한다. 人參養榮湯의 주요 작용 기전은 Prednisolone과 달리 직접적으로 T세포 기능은 억제하지 않고, 아마도 人參養榮湯이 자가항원에 의해 강한 활성화를 받은 세포의 AICD를 유도하기 때문이라고 생각되었다.

4.　人參養榮湯의 간 섬유화 모델에 대한 작용

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간경화의 특징적인 병태는 간질 결합조직의 증가이며, 생화학적으로는 섬유단백의 주성분을 이루는 콜라겐의 비정상적 생성이다. 이전에는 이 질환에 대한 한의학 처방으로 염증과 함께 간의 섬유화를 억제할 목적으로 小柴胡湯이 널리 쓰여 왔지만, 지금은 간질성 폐렴의 부작용으로 간경화 혹은 그것이 의심되는 환자에게 투여가 금기로 되어 있다. 이러한 병태는 만성화에 의한 체력의 소모 저하가 있어서, 한의학적으로도 中間証인 小柴胡湯보다 補益劑  사용이 더 적절하다고 생각된다. 그래서 人參養榮湯 및 補中益氣湯의 효과를 돼지 혈청 유발 간섬유화 모델을 사용하여 小柴胡湯과 비교하여 검토했다(10). Rat에 0.5ml 돼지 혈청을 주 2회, 8주 연속으로 복강 내 투여하여 간섬유화 모델을 만들었다. 돼지 혈청 투여 종료 2일 뒤에 혈청 및 간을 채취했다. 補中益氣湯, 人參養榮湯 100, 300mg/kg 및 小柴胡湯 300mg/kg은 첫 회 돼지 혈청 투여부터 5회, 돼지 혈청 투여 종료 다음날까지 연속 경구투여했다. 총 콜라겐 지표인 간의 Hydroxyproline은 돼지 혈청 처치로 유의한 상승을 보였다. 人參養榮湯 및 補中益氣湯은 모두 Hydroxyproline의 증가를 유의하게 억제했다(그림 3). 한편 小柴胡湯은 억제 경향을 보였다. 또한 人參養榮湯은 섬유화 관련 각종 표지자, 즉 혈청 중 및 간 IV형 콜라겐, 콜라겐 합성효소인 간 prolyl hydroxylase, 섬유화 유도 사이토카인인 TGF-β1 및 IL-13에 대해서도 거의 유의하게 억제했다. 人參養榮湯 및 補中益氣湯은 Hydroxyproline로 평가했을 때, 小柴胡湯을 상회하는 항섬유화 작용을 보였다. 돼지 혈청에 의한 섬유화 모델은 간세포장애에 의한 심한 염증을 수반하지 않는다고 하며, 염증 과정과 독립하여 섬유화 과정으로 작용하는 것을 관찰할 수 있다고 한다. 人參養榮湯은 이 모델에서 간 섬유화의 본체인 콜라겐 양의 지표인 Hydroxyproline은 물론, 콜라겐 합성에 관여하는 일련의 섬유화 표지자를 억제하는 것에서, 콜라겐 합성에 이르는 과정을 전반적으로 억제하여 항섬유화 작용이 있음을 시사했다.

5.　人參養榮湯의 간질성 폐렴 모델에 대한 작용

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마우스 Cytomegalovirus(MCMV) 감염 마우스에 감염 4주 뒤에 항CD3 항체를 투여하면 폐의 간질 장애가 유발된다. 그 기전은 MCMV 복강 내 감염 후 장기를 거쳐 숙주의 폐에 effector memory T세포가 대량으로 존재하고 이것이 항CD3 항체에 의해 활성화되어 폐에 대량의 사이토카인(IFN-γ 등)이 생산되고, 그 결과 조직장애인자인 Nitric oxide(NO)가 방출되어 염증이 유발되는 것에 의한다. 마우스에 MCMV를 복강 내에 감염시켜 바이러스가 체내에서 배제된 시기에 해당되는 28일 뒤에 항CD3 항체를 복강 내에 투여하고 폐 병변을 유도하여 항체 투여 7일 이후까지 관찰했다. 人參養榮湯(1000mg/kg)은 항체 투여 당일 및 다음날 2회 투여했다. MCMV 감염 마우스에 항CD3 항체를 투여한 대조군에서는 모든 예의 마우스가 사망했지만, 여기에 人參養榮湯을 경구 투여한 그룹의 생존율은 56.1%로 현저하게 개선되었다(그림 4). 또 iNOS mRNA 발현 및 혈중 NO 수준도 유의하게 저하되었다(11). 그러나 人參養榮湯은 MCMV가價 자체나 IFN-γ 생산세포의 빈도에는 영향을 미치지 않았다. MCMV 폐렴에서는 병원病原인자로써 NO가 생각되며, NO의 유도를 억제하는 작용을 갖고 있는 人參養榮湯에 우수한 치료 효과가 있음이 밝혀졌다. 세균이나 바이러스에 의한 감염증에서는 병원인자로써 숙주 쪽 사이토카인 등이 관여하는 경우가 많으며, 다른 감염증에서도 人參養榮湯이 NO 등의 조직 장애인자의 생산을 억제하고 염증을 억제하는 것을 시사했다.
人參養榮湯은 한의학적으로는 氣血雙補 처방이라 하며, 부족 상태를 補하고 높이는 이미지가 강하고, 실제로 조혈 촉진작용 등은 그것을 뒷받침하여 혈액세포를 보충하고 저하된 면역능을 높이는 방향으로 작용한다. 그러나 만성 염증으로 진행하는 섬유화 질환을 억제하거나 과잉인 면역반응에 의한 대표적인 조직장애인자인 NO 유도를 억제하는 작용 등으로 생각하면, 만성 염증성 질환 등에서는 氣血両虛인 심신의 소모 상태를 만들어내는 원인이 되는 과잉 면역반응을 제어하는 성격이 더 강한 약재로 볼 수 있을지도 모른다.

6.　마지막으로

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補益劑는 다양한 만성 질환에서 각종 증상 개선에 쓰이고 있다. 그러나 서양약과 큰 차이점은 단순한 증상 개선이 아니라 만성화의 근본 원인인 생체의 조절 이상을 치료하는 약재라고 생각된다. 물론 補益劑의 작용은 면역계와 상호 조절되는 신경계와 내분비계를 통한 작용기전도 존재한다고 생각되지만, 주요한 작용 기전 중 한 가지로 생각되는 면역약리 작용에 대한 특징을 밝히는 기초 연구는 적어도 그 한 가지 측면을 보여줄 수 있지 않을까? 補益劑는 대상이 되는 질환 병명은 국한되지 않고 피로 권태, 식욕부진 혹은 빈혈과 手足冷 등의 증상이 효능・효과가 되기 때문에, 익숙하지 않으면 이해하기 어려운 점도 있을지도 모르지만, 광범위한 임상 응용의 가능성이 있고 현대의료의 무대에서도 서양의학적 치료를 상호 보완하여 없어서는 안 될 한약이라 생각된다.

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문헌
1) 川喜多卓也, 他. Prog Med. 1998;18:801-807.
2) Yamaoka Y, et al. Immunopharmacol. 1998;39:215-223.
3) Kaneko M, et al. Immunopharmacol. 1997;36:79-85.
4) Yamaoka Y, et al. Immunopharmacol. 2000;48:35-42.
5) Yamaoka Y, et al. Int Immunopharmacol. 2001;1:1669-1677.
6) Kaneko M, et al. Int Immunopharmacol. 2001;1:219-227.
7) 川喜多卓也, 他. Prog Med. 1999;19:2113-2121.
8) Fujii Y, et al. Int J Immunopharmacol. 1994;16:615-622.
9) Nan-Nan Z, et al. Int J Immunopharmacol. 1994;16:845-854.
10) Ochi T, et al. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2004;26:285-298.
11) Tanaka K, et al. Int Immunopharmacol. 2006;6:678-685.

저자 프로필
川喜多卓也 가와키타 다쿠야
크라시에약품㈱ 의약학술 그룹, 과장, 박사(약학). ◇1981년 早稲田대학 대학원 이공학 연구과 수료, 그해 가네보우(현재 크라시에) 입사. 한방연구소 연구원, ’90년 박사(약학) 취득, ’01년 임상・약리 그룹장, ’04년부터 현직. ◇ 연구테마：면역약리학. ◇ 취미：영화 감상, 산보